Η φυσική ασπιρίνη ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΠΟΧΗ ΤΟΥ ΙΠΠΟΚΡΑΤΗ..

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (acetylsalicylic acid, ASA), ευρύτερα γνωστό ως ασπιρίνη (aspirin), είναι ένα από τα δημοφιλέστερα αναλγητικά φάρμακα. Η παγκόσμια ετήσια κατανάλωση ασπιρίνης φτάνει περίπου τους 40.000 τόνους που αντιστοιχούν περίπου σε 120 δισεκατομμύρια ταμπλέτες των 300 mg [Αναφ. 2α]. Στις ΗΠΑ εκτιμάται ότι η ετήσια κατανάλωση φτάνει του 16.000 τόνους.

Η ασπιρίνη χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση μιας μεγάλης ποικιλίας προβλημάτων υγείας: Ως γενικό αναλγητικό και αντιπυρετικό (2 έως 6 δισκία την ημέρα), ως προληπτικό εγκεφαλικών θρομβώσεων (1 δισκίο την ημέρα), κατά του ρευματικού πυρετού και κατά της αρθρίτιδας. Ακόμη, λαμβάνεται προληπτικά κατά των καρδιακών επεισοδίων.

Το ευρύτατο φάσμα φαρμακευτικών εφαρμογών της ασπιρίνης δυσκόλευε τη διερεύνηση του μηχανισμού δράσης της και μόνο μετά το 1970 διατυπώθηκε η υπόθεση ότι η ασπιρίνη και τα αντίστοιχα με αυτή φάρμακα παρεμποδίζουν τη σύνθεση ορισμένων ουσιών που εμπλέκονται σε μηχανισμούς δημιουργίας πόνου και φλεγμονών [Αναφ. 2β].

"Για τη δημοσίευση αυτή αναφορικά με αυτήν την πολύτιμη ουσία, δεν έχω άλλα κίνητρα, πέραν από την ελπίδα ότι μπορεί να τύχει μιας δίκαιης και πλήρους δοκιμής σε κάθε της ποικιλία και σε κάθε περίπτωση και κατάσταση, και ίσως κάποτε ο κόσμος να ωφεληθεί από αυτήν" 

(Πάστορας Edmund Stone, 2 Ιουνίου 1763, ανακοίνωση ενώπιον της Royal Society, σχετικά με τις θεραπευτικές ιδιότητες του φλοιού της ιτιάς [Αναφ. 8β])

 

Ιστορική διαδρομή της ανακάλυψης και χρήσης της ασπιρίνης [Αναφ. 3]

Στην Παλαιά Διαθήκη γίνεται αναφορά στις θεραπευτικές ιδιότητες της λεύκας. Ο πατέρας της ιατρικής Ιπποκράτης (460-377 π.Χ.) χρησιμοποιούσε μια πικρή σκόνη από τον φλοιό της ιτιάς, καθώς και αφέψημα φύλλων ιτιάς ή λεύκας για να ανακουφίζει τους ασθενείς από τον πόνο και τον πυρετό. Εύποροι ασθενείς της αρχαίας εποχής παράγγελναν αφεψήματα φλοιού λεύκας (ένα ζωμό που παρασκεύαζαν με διαβροχή του φλοιού αυτών των δέντρων με ξύδι) για να αντιμετωπίσουν ισχιαλγίες και πόνους αρθρίτιδας.

Ο μεγάλος ιατρός του Ελληνορωμαϊκού κόσμου Κλαύδιος Γαληνός (129-199 μ.Χ.) μελέτησε τις αντισηπτικές ιδιότητες των εκχυλισμάτων των φλοιών των δένδρων και τις θεραπευτικές τους ιδιότητες σε τραύματα και έλκη. Φαρμακευτικά προϊόντα με βάση την ιτιά ή τη λεύκα χρησιμοποιήθηκαν από τους Κινέζους, όπως επίσης και από τους Ινδιάνους της Αμερικής για τη θεραπεία τραυμάτων, ρευματισμών, κρυολογημάτων και πονοκεφάλου. Ο Πεδάνιος Διοσκουρίδης(40-90 μ.Χ.) χορηγούσε εκχυλίσματα φύλλων λεύκας (σε μίγμα με πιπέρι και κρασί) για την αντιμετώπιση των πόνων κωλικών. Ο Γάιος Πλίνιος Σεκούνδος (23-79 μ.Χ), στο σύγγραμμά τουNaturalis Historia, αναφέρεται σε κάποιες ουσίες (προφανώς παράγωγα του σαλικυλικού οξέος) που παρασκευάζονταν από σκόνη φλοιού ιτιάς ή λεύκας.

Το 1757, ο 'Αγγλος κληρικός Edmund Stone έφερε στο προσκήνιο τις θεραπευτικές ιδιότητες του φλοιού της ιτιάς. Γνώριζε ότι πολλοί ενορίτες του, που έπασχαν από ρευματισμούς, χρησιμοποιούσαν εκχυλίσματά του για να καταπραΰνουν τους πόνους της ασθένειας. Η πικρή γεύση του φλοιού του θύμιζε τη γεύση του φλοιού του δένδρου του Περού, της Peruvian Cinchonaofficinales (φαρμακευτική κιγχόνη), από τον οποίο παρασκεύαζαν ένα ακριβό φάρμακο (κινίνη) για την αντιμετώπιση του πυρετού των πασχόντων από ελονοσία και προφανώς υπέθετε κάποια συσχέτιση. Ο Stone παρουσίασε στη Βασιλική Εταιρεία εργασία του πάνω στις αναλγητικές ιδιότητες αυτού των εκχυλισμάτων φλοιού ιτιάς, η οποία κίνησε το ενδιαφέρον του ιατρικού κόσμου. Αναζητούσαν τότε ένα αποτελεσματικό αναλγητικό φάρμακο για να αντικαταστήσουν με αυτό το λαύδανο (οπιούχο παρασκεύασμα), το μοναδικό δραστικό αναλγητικό εκείνης της εποχής. Το λαύδανο είχε πολλές παρενέργειες και η συχνή χρήση του οδηγούσε σε εθισμό.

Κατά τη διάρκεια των Ναπολεόντειων πολέμων (1803-1815), λόγω των ναυτικών αποκλεισμών, οι εισαγωγές κινίνης από τη Νότια Αμερική είχαν περιοριστεί σημαντικά. Οι τιμές της κινίνης είχαν γίνει απαγορευτικές, και έτσι αναζητούσαν εναλλακτικές πηγές της ή άλλα φάρμακα με ανάλογες αντιπυρετικές ιδιότητες. Τότε ήταν περίπου που οι χημικοί και φαρμακοποιοί άρχισαν να δείχνουν μεγάλο ενδιαφέρον για τις ιδιότητες των εκχυλισμάτων του φλοιού της ιτιάς και λεύκας. 

Οι κυριότεροι σταθμοί στην ιστορία της ασπιρίνης

400 π.Χ	Ο Ιπποκράτης συνιστά φύλλα και ξέσματα από τον φλοιό της ιτιάς ως αναλγητικά και αντιπυρετικά φάρμακα
1763	Ανακοίνωση του πάστορα Edmund Stone, ενώπιον της Royal Society, για τα πιθανά οφέλη από τη χρήση του φλοιού της ιτιάς
1832	Ο Γάλλος χημικός Charles Gerhardt πειραματίζεται με τη σαλικίνη και παρασκευάζει σαλικυλικό οξύ
1897	Ο Felix Hoffman, μελέτησε τα πειράματα του Gergardt και "ξαναανακαλύπτει" το ακετυλοσαλικυλικό οξύ
1899	Η φαρμακοβιομηχανία Bayer διανέμει ασπιρίνη σε σκόνη στους γιατρούς για να τη χορηγήσουν σε ασθενείς τους
1900	Η Bayer παρασκευάζει ασπιρίνη σε μορφή υδατοδιαλυτών δισκίων και η ασπιρίνη γίνεται το πρώτο φάρμακο που διατίθεται σε αυτή τη μορφή
1915	Η ασπιρίνη διατίθεται χωρίς ιατρική συνταγή σε μορφή δισκίων
1948	Ο Lawrence Craven διαπιστώνει ότι η ασπιρίνη μειώνει τις πιθανότητες καρδιακών επεισοδίων
1971	Ο John Vane διατυπώνει τη θεωρία ότι ίσως η ασπιρίνη δρα μέσω της παρεμπόδισης σχηματισμού προσταγλανδινών

(α) Τα φύλλα και τα άνθη της ιτιάς. (β) Salix Alba "Tristis": Λευκή "θλιμμένη" ιτιά, γνωστότερη ως Κλαίουσα. (γ) Κορμός της ιτιάς. Το 1829 ο Henri Leroux απομόνωσε 30 g σαλικίνης από 1,5 kg φλοιού ιτιάς.

(α)

(β)
(γ)

 

Το 1828, στο Φαρμακολογικό Ινστιτούτο του Μονάχου, ο Καθηγητής της Φαρμακευτικής Johann A.Buchner απομόνωσε από εκχύλισμα φλοιού ιτιάς μια πολύ μικρή ποσότητα υποκίτρινης κρυσταλλικής ουσίας με έντονα πικρή γεύση την οποία ονόμασε σαλικίνη (salicin) και διαπίστωσε ότι η ουσία αυτή είχε αντιπυρετικές ιδιότητες. Οι Ιταλοί Brugnatelli και Fontana είχαν ήδη (1826) απομονώσει την ίδια ουσία αλλά σε πολύ ακάθαρτη μορφή. Το 1829, ο Γάλλος Henri Leroux(Παρίσι) κατάφερε να απομονώσει 30 γραμμάρια σαλικίνης από 1,5 κιλά φλοιού, ενώ το 1833 οEmanuel Merck (στο Darmstadt της Γερμανίας) είχε καλύτερα αποτελέσματα στον καθαρισμό του εκχυλίσματος και διέθετε στο εμπόριο καθαρή σαλικίνη ως αντιπυρετικό στη μισή τιμής της κινίνης.

Το 1838, ο Raffacle Piria (Σορβόννη, Παρίσι) υδρόλυσε τη σαλικίνη και ως προϊόντα έλαβε ένα σάκχαρο και ένα αρωματικό παράγωγο, το οποίο με οξείδωση μετέτρεψε σε κρυσταλλικό άχρωμο στερεό με όξινες ιδιότητες. Αυτήν τη νέα ουσία ονόμασε σαλικυλικό οξύ, από τη λατινική ονομασία της ιτιάς: Salix alba. Το σαλικυλικό οξύ παρασκευάσθηκε σε καθαρή μορφή και από άλλους χημικούς, που πειραματίζονταν με διάφορα εκχυλίσματα φυτών και με φυτικά αιθέρια έλαια.

Το 1853, ο Καθηγητή Χημείας Charles Gerhardt (Montpellier University) διαπίστωσε ότι θερμαίνοντας το σαλικυλικό οξύ διασπάται σε φαινόλη και διοξείδιο του άνθρακα και συμπέρανε ότι η δομή του περιελάμβανε έναν αρωματικό δακτύλιο, ένα καρβοξύλιο (-COOH) και ένα φαινολικό υδροξύλιο (Ph-OH).

 

 

 

 

 

Αριστερα: Ο Felix Hoffmann (1868 - 1946): Γερμανός χημικός ο οποίος συνέθεσε την ασπιρίνη (ακετυλοσαλικυλικό οξύ) στη φαρμακευτική βιομηχανία Bayer το 1895. Μέσον: Ο Heinrich Dreser (καθισμένος δεξιά, 1860 - 1924), ο επικεφαλής του εργαστηρίου Πειραματικής Φαρμακολογίας της Bayer (Elberfeld, Γερμανία). Δεξια: Από τις πρώτες φαρμακευτικές συσκευασίες της ασπιρίνης, η οποία υπήρξε το πρώτο φάρμακο που κυκλοφόρησε στη μορφή δισκίων.

Λόγω των αντισηπτικών ιδιοτήτων του, το σαλικυλικό οξύ και τα άλατά του άρχισαν να χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά τροφίμων, αλλά η πικρή γεύση τους αποτελούσε βασικό μειονέκτημα. Ο Gerhardt προσπάθησε να αλλάξει ελαφρά τη δομή του επιδρώντας μεακετυλοχλωρίδιο (δραστικό ακετυλιωτικό αντιδραστήριο) στο άλας του σαλικυλικού οξέος με νάτριο. Αυτή υπήρξε η πρώτη σύνθεση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Η πειραματική διαδικασία κρίθηκε τόσο δύσκολη, που ο ίδιος θεώρησε ότι το προϊόν δεν έχει πρακτική σημασία και η ένωση αυτή ξεχάστηκε για αρκετά χρόνια. Παρόλα αυτά, το ίδιο το σαλικυλικό οξύ παρέμεινε αρκετά δημοφιλές ως συντηρητικό και η παρασκευή σε μεγάλη κλίμακα έγινε επιτακτική, αφού η παραγωγή του από φυτικά εκχυλίσματα δεν μπορούσε να ανταποκριθεί στη συνεχώς αυξανόμενη ζήτηση.

Ο "πονοκέφαλος"

 

Το 1874, οι χημικοί Kolbe και Lautemannπαρασκεύασαν το σαλικυλικό οξύ από φαινόλη, διοξείδιο του άνθρακα και υδροξείδιο του νατρίου και ίδρυσαν την εταιρεία Heyden Chemical Company. Μέχρι τότε το σαλικυλικό οξύ και τα άλατά του χρησιμοποιήθηκαν κυρίως ως συντηρητικά σε τρόφιμα.

Την ίδια χρονιά, γιατρός Thomas MacLagan, στη Σκωτία, επανέφερε στο προσκήνιο τις αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες των παραγώγων του σαλικυλικού οξέος και θεώρησε ότι η χρήση της σαλικίνης είναι αποτελεσματική για ρευματικούς πυρετούς. Ο Γερμανός γιατρός Soloman Stricker διαπίστωσε ότι αυτές οι ουσίες παρείχαν ικανοποιητικά αποτελέσματα για τις θεραπευτικές πρακτικές που εφάρμοζε σε ασθενείς με διάφορα προβλήματα πόνου.

Το 1895, ο Frederick Bayer, ιδιοκτήτης της χημικής βιομηχανίας Frederick Bayer & Company(αργότερα Bayer AG), που αρχικά εξειδικευόταν στην παρασκευή συνθετικών χρωμάτων (1895), άρχισε να ενδιαφέρεται για τη σύνθεση παραγώγων του σαλικυλικού οξέος με αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες, αλλά χωρίς την πικρή γεύση, την όξινη αντίδραση και τα ανεπιθύμητα στομαχικά προβλήματα που προκαλούσε το ίδιο το οξύ και τα άλατά. Ανέθεσε το θέμα αυτό σε ένα νεαρό χημικό, τον Felix Hoffmann που εργαζόταν στο Εργαστήριο Πειραματικής Φαρμακολογίας της βιομηχανίας, διευθυντής του οποίου ήταν ο Heinrich Dreser. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο Hoffmann είχε και ένα προσωπικό κίνητρο για την έρευνα αυτή. Ο πατέρας του έπασχε από αρθρίτιδα και ελάμβανε καθημερινά σαλικυλικά άλατα για να περιορίσει τους πόνους της ασθένειας, αλλά δεν του ήταν πλέον δυνατόν να συνεχίσει τη λήψη τους λόγω των εμετών που του προκαλούσαν.

Το φυτό spiraea (σπειραία) στο οποίο οφείλεται η ονομασία της ασπιρίνης.

 

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ που παρασκεύασαν (Αύγουστος 1897) δοκιμάστηκε σε χρυσόψαρα (η πρώτη δοκιμή φαρμάκου σε ζώα) και διαπιστώθηκε ότι δεν είχε τοξικές ιδιότητες. Ο Bayer έστειλε το νέο παράγωγο του σαλικυλικού οξέος στον Γερμανό ιατρό Kurt Witthauer, ο οποίος το δοκίμασε σε 50 ασθενείς του και διαπίστωσε την αναλγητική, αντιπυρετική και αντιφλεγμονώδη δράση του.

Το 1899, το φάρμακο κυκλοφόρησε με την εμπορική ονομασία Aspirin. Η ονομασία προέρχεται από το "a" για τη χημική ομάδα acetyl (ακετύλιο) και το "spir" από το φυτό Spiraea ulmaria, από την οποία ελάμβαναν σαλικυλική αλδεΰδη που οξειδωνόταν εύκολα προς σαλικυλικό οξύ (η αρχική Γερμανική ονομασία του ήταν Spirsäure) και την κατάληξη "in", συνηθισμένη κατάληξη για τις φαρμακευτικές ουσίες [Αναφ. 3β].

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ είχε ήδη παρασκευαστεί στο παρελθόν, οπότε η Bayer δεν μπορούσε κατοχυρώσει με πατέντα την ίδια την ουσία. 'Ετσι, κατοχύρωσε την εμπορική ονομασία και την παρασκευαστική διεργασία. Συγχρόνως, τύπωσε 30.000 φυλλάδια (200 σελίδων), τα οποία έστειλε σε όλους τους γιατρούς της Ευρώπης. 'Ηταν η πρώτη φορά που πραγματοποιήθηκε διαφημιστική εκστρατεία ενός φαρμάκου σε τόσο μεγάλη κλίμακα.

Η ασπιρίνη έγινε αμέσως εξαιρετικά δημοφιλής και οι πωλήσεις της αυξήθηκαν αστραπιαία σε όλο τον κόσμο. Οι μόνες αρνητικές πλευρές του φαρμάκου ήταν κάποιες περιορισμένες γαστρεντερικές διαταραχές. Η σημαντική επιτυχία του φαρμάκου οφειλόταν ακριβώς στο ότι ήταν πολύ πιο ήπιο στο στομάχι, σε σχέση με το σαλικυλικό οξύ, η τοξικότητά του ήταν περιορισμένη και είχε καλές αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες. Από το 1915 η ασπιρίνη άρχισε να διατίθεται χωρίς να είναι απαραίτητη ιατρική συνταγή (over-the-counter drug) και σε μορφή δισκίων. Από το 1919 η Bayer έχασε την αποκλειστικότητα του ονόματος της ασπιρίνης, στο γενικότερο πλαίσιο των πολεμικών αποζημιώσεων από την ηττημένη Γερμανία προς τους νικητές συμμάχους.

Το 1948 ο ιατρός Lawrence Craven, στην Καλιφόρνια, διαπίστωσε ότι σε 400 άντρες στους οποίους είχε χορηγήσει ασπιρίνη, δεν παρουσιάστηκαν καρδιακά επεισόδια και πρότεινε σε όλους τους ασθενείς και τους συναδέλφους του να λαμβάνουν "μία ασπιρίνη την ημέρα" για να μειώσουν δραματικά τις πιθανότητες καρδιακών επεισοδίων.

Από τη δεκαετία του 1970 και μετά οι επιστήμονες άρχισαν να κατανοούν τον μηχανισμό δράσης της ασπιρίνης, ο οποίος συνοψίζεται στην παρεμποδιστική της δράση στον σχηματισμό προσταγλανδινών, ουσιών που εμπλέκονται σε πυρετικές φλεγμονώδεις καταστάσεις. Σήμερα η διευρεύνηση αυτή συνεχίζεται αμείωτη και έχει οδηγήσει στην ανακάλυψη νέων εφαρμογών της ίδιας της ασπιρίνης, αλλά και στη σύνθεση νέων και αποτελεσματικότερων φαρμάκων με ανάλογες ιδιότητες.

Παλιές διαφημίσεις της Bayer για την ασπιρίνη. Αξίζει να παρατηρηθεί ότι στην πρώτη, μαζί με την ασπιρίνη, διαφημίζεται και η ηρωίνη ως καταπραϋντικό φάρμακο για τον βήχα.

Σύνθεση του σαλικυλικού και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος

Adolf Wilhelm Hermann Kolbe (1818 - 1884). Γερμανός χημικός στον οποίον οφείλεται η σύγχρονη μέθοδος παρασκευής σαλικυλικού οξέος. Γνωστός και για την ηλεκτροχημική σύνθεση αλκανίων (αντίδραση Kolbe)

 

Το σαλικυλικό οξύ (ο-υδροξυ-βενζοϊκό οξύ) παρασκευάζεται σε ποσότητες της τάξης των 60 χιλιάδων τόνων ετησίως με τη μέθοδο Kolbe και με πρώτη ύλη την πάμφθηνη φαινόλη, ένα από τα προϊόντα απόσταξης της λιθανθρακόπισσας [Αναφ. 4α]. Φαινολικό νάτριο αντιδρά σε υψηλή θερμοκρασία (125ºC) και πίεση (100 atm) με διοξείδιο του άνθρακα και το παραγόμενο σαλικυλικό νάτριο με θειικό οξύ παρέχει σαλικυλικό οξύ, σύμφωνα με την ακόλουθη αντίδραση που είναι γνωστή ως αντίδραση Kolbe-Schmitt [Αναφ. 4β]:

Αντίδραση Kolbe - Schmitt

Εάν αντί NaOH χρησιμοποιηθεί ΚΟΗ, ευνοείται ο σχηματισμός κυρίως π-υδροξυ-βενζοϊκού οξέος, το οποίο χρησιμεύει για την παρασκευή των ονομαζόμενων παραβενίων (parabens), δηλαδή εστέρων του π-υδροξυ-βενζοϊκού οξέος με διάφορες αλκοόλες. Τα παραβένια χρησιμοποιούνται ευρύτατα ως βιοκτόνα και συντηρητικά ειδών προσωπικής υγιεινής.

Η σύνθεση της ασπιρίνης γίνεται με πρώτη ύλη το σαλικυλικό οξύ και οξικό ανυδρίτη, ο οποίος ακετυλιώνει το φαινολικό υδροξύλιο του μορίου του. Μικρές ποσότητες θειϊκού ή φωσφορικού οξέος καταλύουν την αντίδραση. Η παρασκευή αυτή είναι εξαιρετικά εύκολη και αποτελεί συνηθισμένη πειραματική άσκηση σε εργαστήρια Οργανικής Χημείας προπτυχιακών φοιτητών.

'Οπως προαναφέρθηκε, κατά την παλαιότερη σύνθεση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος από τονGerhardt χρησιμοποιήθηκε ακετυλοχλωρίδιο (CH3COCl), το οποίο είναι δραστικότατο ακετυλιωτικό μέσο, αλλά συγχρόνως είναι υγρό πολύ πιο πτητικό (σ.ζ. 52 ºC) από τον οξικό ανυδρίτη (σ.ζ. 139 ºC), γεγονός που το καθιστά εργαστηριακά πιο δύσχρηστο.

Μια ματιά σε διάφορα παράγωγα του σαλικυλικού οξέος. Στη φύση έχει διαπιστωθεί η παρουσία πολλών παραγώγων του σαλικυλικού οξέος και πλήθος άλλων έχουν παρασκευαστεί στο εργαστήριο. Οι χαρακτηριστικές τους ιδιότητες και οι χρήσεις του σαλικυλικού οξέος και διάφορων από τα πιο γνωστά παράγωγά του αναφέρονται συνοπτικά στη συνέχεια: Αριστερα: Βελονοειδείς κρύσταλλοι σαλικυλικού οξέος. Δεξιά: Φυλλοειδείς κρύσταλλοι ακετυλοσαλικυλικού οξέος [Αναφ. 4γ]   Σαλικυλικό οξύ: Σε παλαιά ελληνικά συγγράμματα Χημείας αναφέρεται και ως ιτεϋλικό οξύ. Βελονοειδείς κρύσταλλοι, σ.τ. 157-159 ºC. 1 g διαλύεται στα 460 mL νερού. Ερεθίζει το δέρμα, χρησιμοποιήθηκε ως συντηρητικό τροφών (η χρήση του πλέον έχει απαγορευτεί στις περισσότερες χώρες). Χρησιμοποιείται σε ορισμένα φαρμακευτικά σκευάσματα εξωτερικής χρήσης (τυλοφθόρα) και κυρίως για την παρασκευή παραγώγων του. Σαλικίνη: Γλυκοζίτης της σαλικυλικής αλκοόλης αλκοόλης με β-γλυκόζη. Κρυσταλλική ουσία σ.τ. 199-202 ºC. 1 g διαλύεται σε 23 mL νερού. Το κύριο σαλικυλικό παράγωγο του φλοιού της ιτιάς. Χορηγήθηκε στο παρελθόν ως αντιρρευματικό και αναλγητικό. 'Εχει έντονα πικρή γεύση. Σαλικυλική αλκοόλη: Κρυσταλλική ουσία σ.τ. 86-87 ºC.1 g διαλύεται σε 15 mL νερού. Προϊόν υδρόλυσης της σαλικίνης. Γνωστή και ως σαλιγενίνη.Χρησιμοποιήθηκε ως τοπικό αναισθητικό. Σαλικυλική αλδεΰδη: Ελαιώδες άχρωμο υγρό οσμής πικραμυγδάλου, σ.ζ. 196-197 ºC. Ελάχιστα διαλυτό στο νερό. Χρησιμοποιείται στην αρωματοποιία και στην οργανική σύνθεση. Σαλικυλαμίδιο: Λευκή κρυσταλλική ουσία σ.τ. 140 ºC. Χρησιμοποιείται σε ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα ως αναλγητικό και αντιπυρετικό. Σαλικυλικός μεθυλεστέρας: Ελαιώδες άχρωμο (κιτρινίζει κατά την παραμονή) υγρό με χαρακτηριστική, μάλλον ευχάριστη οσμή (σε μικρές συγκεντρώσεις), σ.ζ. 220-224 ºC. Βρίσκεται σε διάφορα αιθέρια έλαια. Χρησιμοποιείται ευρύτατα σε διάφορα αναλγητικά και αντιφλεγμονώδη σκευάσματα (αλοιφές, όπως το κάποτε δημοφιλές αναλγητικό σκεύασμα για εντριβές Sloan's), στα οποία προσδίδει την τελείως χαρακτηριστική οσμή του. Δρα ως φλογιστικό (rubefacient), δηλ. προκαλεί τοπική υπεραιμία (κοκκίνισμα του δέρματος). Σαλικυλικός φαινυλεστέρας: Εύτηκτη κρυσταλλική ουσία σ.τ. 41-43 ºC. 'Εχει χρησιμοποιηθεί ως αναλγητικό και αντιπυρετικό (γνωστό ως Salol) και ως αντιηλιακό. Επίσης χρησιμοποιήθηκε ως πρόσθετο σε έγχρωμα πλαστικά για να περιορίσει τον αποχρωματισμό τους υπό την επίδραση του ηλιακού φωτός. Ακετυλοσαλικυλικό οξύ: Κρυσταλλική ουσία σ.τ. 135 ºC. Το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο παράγωγο του σαλικυλικού οξέος. Η γνωστή ασπιρίνη.

 

 

Σταθερότητα του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στα φαρμακευτικά σκευάσματα

Επίδραση του pH στη σταθερά ταχύτητας υδρόλυ- σης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, στους 17 ºC[Αναφ. 5]

 

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ υδρολύεται εύκολα σε αλκαλικό περιβάλλον, όπως και σε ζέον ύδωρ προς τα συστατικά του, δηλ. σαλικυλικό οξύ και οξικό οξύ. Υδρολύεται αργά υπό την επίδραση της υγρασίας και είναι χαρακτηριστική η οσμή ξυδιού (από το οξικό οξύ) δισκίων ασπιρίνης που έχουν εκτεθεί σε υγρασία για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Η διάσπαση αυτή είναι ανεπιθύμητη λόγω του σχηματιζόμενου σαλικυλικού οξέος, το οποίο μπορεί να προκαλέσει γαστρικές διαταραχές.

Σε υδατικά διαλύματα το ακετυλοσαλικυλικό οξύ εμφανίζει τη μεγαλύτερη σταθερότητα στην περιοχή pH 2 έως 3 και υδρολύεται ταχύτατα σε pH μικρότερα από 2 ή μεγαλύτερα από 8 όπως φαίνεται στο παραπλεύρως διάγραμμα (μετρήσεις στους 17ºC) [Αναφ. 5]. Από το διάγραμμα μπορεί να εκτιμηθεί ότι η σταθερά ταχύτητας της υδρόλυσης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε pH 7 είναι περίπου 0,1 d^-1, που αντιστοιχεί σε χρόνο ημιζωής περίπου 7 ημερών.

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ κατά τη λήψη υπόκειται σε υδρόλυση κυρίως στο ελαφρά αλκαλικό περιβάλλον των εντέρων, απ' όπου και απορροφάται.

 

Πειράματα υδρόλυσης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος με νερό ισοτοπικά εμπλουτισμένο σε οξυγόνο-18, έδειξαν ότι το παραγόμενο σαλικυλικό οξύ δεν περιέχει Ο-18, γεγονός που ενισχύει την υπόθεση υδρόλυσης μέσω ενδομοριακής πυρηνόφιλης κατάλυσης [Αναφ. 5γ].

'Εχει πραγματοποιηθεί μεγάλος αριθμός μελετών πάνω στους παράγοντες που μπορούν ανασχέσουν ή να επιταχύνουν την υδρόλυση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε φαρμακευτικά σκευάσματα. Εξετάστηκε η επίδραση των διαφόρων εκδόχων αλλά και άλλων φαρμακευτικών ουσιών σε μικτά σκευάσματα [Αναφ. 6]. Σύμφωνα με την Αμερικανική Φαρμακοποιία η μέγιστη επιτρεπτή περιεκτικότητα φαρμακευτικών σκευασμάτων ασπιρίνης σε σαλικυλικό οξύ, ανάλογα με τον τύπο τους κυμαίνεται από 0,3% έως 3% [Αναφ. 6δ].

Μικροποσότητες ελεύθερου σαλικυλικού οξέος σε φαρμακευτικά σκευάσματα ασπιρίνης ανιχνεύονται εύκολα με αντίδραση με όξινο διάλυμα νιτρικού σιδήρου(ΙΙΙ). Ο τρισθενής σίδηρος αντιδρά μόνο με το ελεύθερο σαλικυλικό οξύ παρέχοντας σύμπλοκο έντονα ιώδους χρώματος. Ο ποσοτικός προσδιορισμός του σαλικυλικού στα φαρμακευτικά σκευάσματα πραγματοποιείται με υγροχρωματογραφία. Ο προσδιορισμός ιχνών σαλικυλικού οξέος σε δείγματα ακετυλοσαλικυλικού είναι σχετικά δύσκολος, αφού με τη διάλυση του προς ανάλυση δείγματος σε νερό αρχίζει αμέσως και η υδρόλυσή του. Για να αποφευχθεί η υδρόλυση του ακετυλοσαλικυλικού οξεός των δειγμάτων χρησιμοποιείται ως διαλύτης ακετονιτρίλιο με μικρό ποσοστό (1%) μυρμηκικού οξέος [Αναφ. 6ε].

Τι επιπλέον μπορεί να περιέχει ένα δισκίο ασπιρίνης [Αναφ. 6στ] Σχεδόν ποτέ ένα δισκίο φαρμάκου δεν αποτελείται κατά 100% από από την δραστική ουσία. Μάλιστα, συχνά η τελευταία είναι αποτελεί μικρό μόνο ποσοστό του βάρους ενός δισκίου. Τα πέραν της δραστικής φαρμακευτικής ουσίας υλικά είναι τα έκδοχα (excipients), που δρουν ως πληρωτικά και συνδετικά υλικά και κρατούν σταθερά το δισκίο στο επιθυμητό μέγεθος και σχήμα. 'Αλλα έκδοχα προσδίδουν ευχάριστη γεύση, άλλα χρησιμοποιούνται επίσης και για τον χρωματισμό του δισκίου. Συχνά, τα έκδοχα περιέχουν και ουσίες που προλαμβάνουν τη διάσπαση της φαρμακευτικής ουσίας και άλλοτε ρυθμίζουν την "απελευθέρωση" ή τον ρυθμό και τον τρόπο "πρόσληψής" της από τον οργανισμό. Στην περίπτωση της ασπιρίνης, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ συνήθως αναμιγνύεται με άμυλο και λίγο νερό. Συχνά προστίθενται και πολυυδροξυαλκοόλες (μαννιτόλη, σορβιτόλη) ή σάκχαρα (λακτόζη, σακχαρόζη) ή συνθετικές γλυκαντικές ύλες (σακχαρίνη) και αρωματικές ουσίες, που βοηθούν στην ταχύτερη διάλυση του δισκίου στο νερό, του προσδίδουν πιο ευχάριστη γεύση κατά τη μάσηση (παιδικές ασπιρίνες). 'Αλλα υλικά δρουν ως λιπαντικά (lubricants) τα οποία βοηθούν στο να αποφευχθεί η συγκόλληση των δισκίων στα διάφορα μηχανήματα κατά την παρασκευή τους. Τέτοια υλικά είναι υδρογονωμένα φυτικά έλαια, στεαρικό οξύ και στεαρικά άλατα και ο τάλκης.

 

 

Μεταβολισμός του ακετυλοσαλικυλικού οξέος

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ως ασθενές οξύ, ιοντίζεται ελάχιστα στο στομάχι μετά από την κατάποση του δισκίου. Η διαλυτότητά του είναι μικρή στις όξινες συνθήκες του στομάχου (pH<1 24="" 8-24="" 8="" b="" ph="">

Η ασπιρίνη, κατά 50 έως 80%, δεσμεύεται από πρωτεΐνες του αίματος, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό παραμένει ενεργό σε ιοντισμένη κατάσταση. Ο κορεσμός των θέσεων σύνδεσης των πρωτεϊνών με σαλικυλικό οξύ οδηγεί στη απελευθέρωση της ασπιρίνης στο αίμα και αυξάνει την τοξικότητα.

Το 80% της θεραπευτικής δόσης του σαλικυλικού οξέος μεταβολίζεται στο ήπαρ. Συνδέεται με το αμινοξύ γλυκίνη σχηματίζοντας σαλικυλουρικό οξύ, ενώ σύνδεση με γλυκουρονικό οξύ οδηγεί σε σαλικυλικά και ακυλο- και φαινολο-παράγωγα του γλυκουρονικού οξέος. Το γλυκουρονικό οξύ συνδέεται εύκολα με διάφορες τοξικές ουσίες και βοηθά στην απομάκρυνσή τους από τον οργανισμό μέσω των νεφρών. Τα σαλικυλικά απεκκρίνονται κυρίως από τα νεφρά ως σαλικυλουρικό οξύ (75%), ελεύθερο σαλικυλικό οξύ (10%), σαλικυλικά φαινολικά (10%) και ακυλικά (5%) παράγωγα του γλυκουρονικού οξέος και γεντισικό οξύ (<1 a="" href="https://www.chem.uoa.gr/chemicals/chem_ASA.htm#07." nbsp="" style="text-decoration: none;" target="_blank">Αναφ. 7

].

Sir John Robert Vane(1927-2004). 'Αγγλος φαρ-μακολόγος που ανακάλυψε τον μηχανισμό δράσης της ασπιρίνης. Τιμήθηκε με το Βραβείο Nobel ιατρικής το 1982.

Ο μηχανισμός φαρμακολογικής δράσης της ασπιρίνης έγινε γνωστός το 1971 με τις μελέτες του φαρμακολόγου John Robert Vane (Βασιλικό Κολλέγιο Χειρούργων, Royal College of Surgeons, Λονδίνο). Ο Vane έδειξε ότι η ασπιρίνη καταστέλλει την παραγωγή των προσταγλανδινών και των θρομβοξανίων. Μαζί με τους βιοχημικούς Sune K. Bergström και Bengt I. Samuelsson τιμήθηκε με το βραβείο Nobel φυσιολογίας ή ιατρικής το 1982 "για τις ανακαλύψεις τους αναφορικά με τις προσταγλανδίνες και τις σχετικές βιολογικώς ενεργές ουσίες" [Αναφ. 8].

1. Κάποιες προσταγλανδίνες μπορεί να συμμετέχουν στη μνήμη και άλλες εγκεφαλικές λειτουργίες 2. Ορισμένες προσταγλανδίνες ευαισθητοποιούν τις νευρικές απολήξεις και μεταδίδουν τον πόνο στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό 3. Δύο προσταγλανδίνες χαλαρώνουν τους μυς των πνευμόνων και μία άλλη τους συστέλλει 4. Δύο προσταγλανδίνες προστατεύουν τα εσωτερικά τοιχώματα του στομάχου 5. Ορισμένες προσταγλανδίνες διαστέλλουν τα μικρά αιμοφόρα αγγεία, γεγονός που οδηγεί σε κοκκίνισμα του δέρματος και μια αίσθηση καύσου που συνοδεύει κάθε φλεγμονή 6. Δύο προσταγλανδίνες συστέλλουν τους μυς της μήτρας, ενώ μία άλλη τους χαλαρώνει. 7. Δύο προσταγλανδίνες αυξάνουν τη ροή αίματος στους νεφρούς.

Τα προστανοειδή εμπλέκονται σε μεγάλο αριθμό παθοφυσιολογικών λειτουργιών, όπως οι φλεγμονές, η αιμόσταση, η θερμόσταση, η θρόμβωση, η κυτταροπροστασία, η εξέλκωση και η νεφρική ανεπάρκεια [Αναφ. 9].

Ακετυλίωση της COX-1 από την ασπιρίνη αποτρέπει την πρόσδεση του αραχιδονικού οξέος.[ κάνονταςκλικ εδώ μπορείτε να δείτε τη τριδιάστατη αναπαράσταση του ενεργού κέντρου μέσω του προγράμματος Jmol, από το Davidson College, Charlotte, Β. Καρολίνας, ΗΠΑ ]

Από τις τρεις ισομορφές του ενζύμου που υπάρχουν, έχουνμελετηθεί διεξοδικά οι κυκλοοξυγονάσες COX-1 και COX-2. Είναι δομικά παρόμοιες και τα μοριακά βάρη τους είναι 70 και 72 kDa, αντίστοιχα. Εμφανίζουν κατά περίπου 65% την ίδια αλληλουχία αμινοξέων και τα ενεργά τους κέντρα είναι σχεδόν ίδια.

Μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα [Αναφ. 11] Τα μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs) αποτελούν χημικώς ετερογενείς μεγάλες ομάδες φαρμάκων τα οποία καταστέλλουν τις φλεγμονές κατά τρόπο ανάλογο με εκείνο των στεροειδών, αλλά με πολύ λιγότερες παρενέργειες (νάρκωση, καταστολή της αναπνευστικής λειτουργίας, εθισμό). Χρησιμοποιούνται ευρύτατα για τη θεραπεία φλεγμονωδών καταστάσεων και ως αναλγητικά για καταστάσεις όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ουρική αρθρίτιδα (ποδάγρα), πόνοι περιόδου και κεφαλαλγίες. Είναι επίσης αποτελεσματικά αντιπυρετικά και γενικά αναλγητικά φάρμακα. Τα NSAID χαρακτηρίζονται ως "αναστολείς της κυκλοοξυγονάσης". Παρεμποδίζουν τη δράση των ενζύμων κυκλοοξυγονάσων (cyclooxugenase, COX) που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση των προσταγλανδινών, των λευκοτριενίων και των θρομβοξανίων, γνωστών ως προστανοειδή, που εμπλέκονται σε πλήθος παθοφυσιολογικών λειτουργιών, όπως στη δημιουργία φλεγμονών. Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι είναι αποκλειστικά επικίνδυνες ουσίες για τον οργανισμό. Η ασπιρίνη είναι ο κυριότερος εκπρόσωπος των NSAID (όμως μη επιλεκτικός αναστολέας των COX). Ορισμένα από τα πλέον δημοφιλή και ευρύτατα χρησιμοποιούμενα NSAID είναι τα ακόλουθα: Τυπική περίπτωση επιλεκτικού NSAID: Το φάρμακο Celebrex συνδέεται μόνο με τη δραστική θέση της COX-2 και όχι της COX-1. Αυτό οφείλεται στο ότι στην κρίσιμη αυτή θέση της COX-2 βρίσκεται το αμινοξύβαλίνη το οποίο αφήνει χώρο (pocket) υποδοχής του μορίου του φαρμάκου. Αντίθετα, στην COX-1, στη θέση αυτή βρίσκεται το αμινοξύ ισολευκίνη, το οποίο προεξέχοντας λιγάκι δεν επιτρέπει την αποτελεσματική σύνδεση του φαρμάκου. Εξαιτίας αυτής της μικρής δομικής διαφοράς μεταξύ των δύο COX, το Celebrex δρα ως επιλεκτικός αναστολέας της COX-2 [Αναφ. 9γ].   "Επιλεκτικά" NSAID: Μικρά επίπεδα προστανοειδών στο στομάχι (ως αποτέλεσμα αναστολής της COX-1) αυξάνουν την πιθανότητα έλκους, γαστρορραγίας και διάτρησης του στομάχου. Σήμερα επιδιώκεται η σύνθεση επιλεκτικών NSAID που θα αναστέλλουν μόνο την COX-2 και όχι την COX-1. Αυτό γίνεται εφικτό χάρις σε κάποιες μικρές δομικές διαφορές των ενεργών κέντρων των δύο ενζύμων. Τα επιλεκτικά NSAID γίνονται καλύτερα ανεκτά από τον οργανισμό, δεν δημιουργούν στομαχικά προβλήματα, αφού δεν θα επηρεάζουν την παραγωγή των προστανοειδών βασικού επιπέδου. Δυστυχώς, η ασπιρίνη είναι μη-επιλεκτικός αναστολέας. Η περίπτωση της παρακεταμόλης: 'Ενα από τα ευρύτερα χρησιμοποιούμενα αναλγητικά και αντιπυρετικά φάρμακα, είναι η παρακεταμόλη (ή ακεταμινοφένη: N-ακετυλο-π-αμινοφαινόλη). Χορηγείται μόνη της (Depon, Tylenol) ή σε συνδυασμό με άλλα αναλγητικά-αντιπυρετικά φαρμάκων. Η παρακεταμόλη δεν υπάγεται στα NSAID και ο ακριβής μηχανισμός δράσης της δεν είναι ακόμη γνωστός. Η αναλγητική δράση της παρακεταμόλης οφείλεται στην "ανύψωση" του ορίου πόνου που γίνεται αισθητός από ένα άτομο. Μειώνει τον πυρετό δρώντας στο θερμορυθμιστικό κέντρο του εγκεφάλου (υποθάλαμος). Η παρακεταμόλη μειώνει τον πόνο σε περιπτώσεις ήπιας αρθρίτιδας, αλλά δεν παρουσιάζει κάποια ευεργετική δράση στις φλεγμονές και στα οιδήματα των αρθρώσεων. Αυτή η απουσία αντιφλεγμονώδους δράσης αποκλείει την παρακεταμόλη από την κατηγορία των NSAID [Αναφ. 11γ].

Ασπιρίνη και καρδιαγγειακά επεισόδια

Γενική βιβλιογραφία και ιστορία της ασπιρίνης
Gross M, Greenburg LA: "The Salicylates; A Critical bibliographical Review", Hillhouse, New Haven, CT,1948.
Fairley P: "The Conquest of Pain", Michael Joseph, London, 1978.
Rainsford KD: "Aspirin and the Salicylates", Butterworth, London, 1984.
Alstaedrer Ed: "Aspirin, The Medicine of the Century", Bayer AG, AG, 1984.
Robert O, Vargaftig BB: "L'aspirine", La Recherche 17 (No. 182):1322-1331, 1986.
Verg E, Gottfried P, Scultheies: "Milestone: the Bayer Story 1863-1988", Leverkunsen, Bayer AG, 1988.
Royal Society of Chemistry: "Aspirin: A Curriculum Resource for Post-16 Chemistry Courses", RSC publications, London, 1998.
Jourdier S: "A miracle drug", Chemistry in Britain 34:33-35, 1999.
Cheng TO: "The History of Aspirin", The Texas Heart Institute Journal 34:392-393, 2007.

1. (α) Merck Index, 12th ed, σελ. 144.
2. (α) Warner TD, Mitchell JA: "Cyclooxygenase-3 (COX-3): Filling in the gaps toward a COX continuum?" PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America), 99:13371-13373, 2002. (β) How Products Are Made: "Aspirin".
3. (α) About.com, Bellis M: "History of Aspirin". (β) Bayer, wonderdrug.com: "The history of aspirin". (γ) Andermann AAJ (McGill University, Faculty of Medicine): "Physicians, Fads, and Pharmaceuticals: A History of Aspirin". (δ) Bowdy M-E (ChemHeritage.org): "Aspirin Adventures: Felix Hoffmann".
4. (α) SRI consulting: "PEP Review 2003-8". (β)Wikipedia: "Kolbe-Schmitt reaction" (γ) CR Scientific: "Aspirin & Salicylic Acid".
5. (α) Pharmpedia: "Stability of drugs:Factors affecting rates of hydrolysis and oxidation". (β) Edwards LJ: "The hydrolysis of aspirin. A determination of the thermodynamic dissociation constant and a study of the reaction kinetics by ultra-violet spectrophotometry", Trans. Faraday Soc., 46:723 - 735, 1950.
6. (α) Snavely‌ MJ, Price JC, Won Jun H: "The stability of aspirin in a moisture containing direct compression tablet formulation"‌, 19(6), 729-738, 1993 (Abstract). (β) Li L-L, Zhan X-C, Tao J-L: "Evaluation of the stability of aspirin in solid state by the programmed humidifying and non-isothermal experiments", Arch Pharm Res, 31(3):381-389, 2008 (αρχείο PDF, 261 ΚΒ). (γ) (ε) Fersht AR, Kirby AJ: "Hydrolysis of aspirin. Intramolecular general base catalysis of ester hydrolysis", J. Am. Chem. Soc.,89(19):4857-4863, 1967 (Abstract). (δ) Chen H, van Osdel B, Vidaurrazaga L, Gibson I, Vea L: "Investigation of the Degradation of Aspirin in Different Media", 2009 AAPS Annual Meeting and Exposition. (ε) Metrohm: "IC Application Note No. U-28: Salicylic acid impurity in aspirin tablets according to the USP method " (αρχείο PDF, 37 KB). (στ) Enotes.com: "How products are made: Aspirin".
7. (α) Wikipedia: "Aspirin". (β) Hoffman L (HowStuffWorks.com): "How aspirin works".
8. (α) Vane JR: "Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs",Nature-New Biology, 231:232-235, 1971. (β) Vane J, Botting R: "Inflammation and the mechanism of action of anti-inflammatory drugs", FASEB J 1:89-96, 1987 (αρχείο PDF, 1,11 MB). (γ) Vane JR, Botting RM: The mechanism of action of aspirin", Thrombosis Research 110:255-258, 2003 (αρχείο PDF, 111 KB).
9. (α) Wikipedia: "Prostanoid". (β) Samad TA, Sapirstein A, Woolf CJ: "Prostanoids and pain: unraveling mechanisms and revealing therapeutic targets", Trends Mol Med., 8(8):390-396, 2002(PubMed). (γ) National Institute of General Medical Sciences: "Chapter 4: Structure-Based drug design: From the computer to the clinic: Gripping arthritis pain".
10. (α) Wikipedia: "Cyclooxygenase". (β) Dubois RN, Abramson SB, Crofford L, Gupta RA, Simon LS, Van De Putte LB, Lipsky PE: "Cyclooxygenase in biology and disease", FASEB J., 12(12):1063-73,1998. (γ) Weber State University: "III. Analgesics and Anti-inflammatory Agents" (PubMed).
11. (α) Wikipedia: "Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs". (β) Ogbru O (MedicineNet.com): "Medications and Drugs: Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs)". (γ) Liberty.com: "List of NSAIDs". (δ) Pharmacorama.com: "Cyclooxygenase inhibitors, NSAID - General features".
12. (α) American Heart Association: "Aspirin in heart attack and stroke prevention". (β) Tohgi H, Konno S, Tamura K, Kimura B, Kawano K: "Effects of low-to-high doses of aspirin on platelet aggregability and metabolites of thromboxane A2 and prostacyclin", Stroke 23:1400-1403, 1992(PubMed). (γ) PhysOrg.com: "Aspirin in heart attack prevention: How much, how long?" (Jan 2008).
13. (β) Family Health Guide (The Harvard Medical School): "Aspirin for heart attack: Chew or swallow?". (β) Feldman M, Cryer B: Aspirin absorption rates and platelet inhibition times with 325-mg buffered aspirin tablets (chewed or swallowed intact) and with buffered aspirin solution", The American Journal of Cardiology, 84(4):404-409, 1999 (Abstract).
14. (α) U.S. Preventive Services Task Force: "Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: Recommendation and rationale", Annals of Internal Medicine, 136(2):157-160, 2002. (β) Eidelman RS, Hebert PR, Weisman SM, Hennekens CH: "An update on aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease", Arch Intern Med., 163(17):2006-2010, 2003 (PubMed). (γ) Bartolucci A, Howard G: "Meta-analysis of the data from the six primary prevention trials of cardiovascular events using aspirin", Am J Cardiol 98:746-750, 2006 (PubMed). (δ) Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, Uemura S, Kanauchi M, Doi N, Jinnouchi H, Sugiyama S, Saito Y: "Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized control trial. JAMA 300:2134-2141, 2008 (PubMed). (ε) Calvin AD, Aggarwal NR, Murad MH, Shi Q, Elamin MB, Geske JB,Fernandez Balsells MM, Albuquerque FN, Lampropulos JF, Erwin PJ, Smith SA, Montori VM: "Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis Comparing Patients With and Without Diabetes", Diabetes Care. 2009 (Epub ahead of print). (στ) Kasotakis G, Pipinos II, Lynch TG: "Aspirin resistance: Current evidence and clinical implications", J Vasc Surg. 2009(Epub ahead of print). (ζ) PathFinder News: "Όχι στην προληπτική χρήση της ασπιρίνης για την αποφυγή καρδιαγγειακών επεισοδίων".
15. (α) Thun MJ, Namboodiri MM, Heath CW, Jr.: "Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer"", New England Journal of Medicine 325:1593-1596, 1991 (Abstract). (β) Marnett LJ: "Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon cancer", Cancer Research 52:5575-5589, 1992 (αρχείο PDF, 3,8 MB). (γ) Thun MJ, Namboodiri MM, Calle EE, Flanders WD, Heath CW Jr.: "Aspirin use and risk of fatal cancer", Cancer Research 53:1322-1327, 1993 (αρχείο PDF, 1,3 MB). (δ) Peleg IL, Maibach HT, Brown SH, Wilcox CM: "Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk of subsequent colorectal cancer", Archives of Internal medicine 154:394-399, 1994. (ε) Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz GA, Ascherio A, Willett WC: "Aspirin use and the risk for colorectal cancer and adenoma in male health professionals", Annals of Internal Medicine 121:241-246, 1994 (PubMed). (στ)Morgan G: "Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the chemoprevention of colorectal and oesophageal cancers", Gut, 38(5): 646–648, 1996 (αρχείο PDF, 806 KB). (ζ) Holick CN, Michaud DS, Leitzmann MF, Willett WC, Giovannucci E: "Aspirin use and lung cancer in men", Br J Cancer., 89(9):1705-1708, 2003 (PubMed).
16. Henderson N (Aspirin Foundation): "100 years of aspirin".
17. (α) Griffiths R: "The discovery of Aspirin"", American Philatelist (Augoust 2003) (αρχείο PDF, 2,01 MB). (β) Pai-Dhungat JV, Parikh F: "Medical Philately (Medical Theme on Stamps): AMAZING ASPIRIN", (αρχείο PDF, 800 KB).
Επιμέλεια σελίδας:
Θανάσης Βαλαβανίδης, Καθηγητής - Κων/νος Ευσταθίου, Καθηγητής

Το διαβάσαμε από το: Ιτιά: Η φυσική ασπιρίνη ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΠΟΧΗ ΤΟΥ ΙΠΠΟΚΡΑΤΗ.. https://thesecretrealtruth.blogspot.com/2014/07/blog-post_1350.html#ixzz3B0krpDgf

https://thesecretrealtruth.blogspot.com/